Sau một lần từng đính hôn (với một nhân viên môi giới chứng khoán tên John Husted, Jr. - lễ cưới của họ dự định tổ chức vào tháng Sáu 1952), ngày 12 tháng 9 năm 1953 tại Newport, tiểu bang Rhode Island, Jacqueline kết hôn với Thượng Nghị sĩ John F. Kennedy, một trong những ngôi sao đang tỏa sáng của Đảng Dân chủ. Họ có bốn người con: Arabella (thai chết lưu, 1956), Caroline Kennedy (1957-), John F. Kennedy, Jr. (1960-1999) và Patrick Bouvier Kennedy (ra đời và chết trong tháng Tám 1963). Đây là cuộc hôn nhân có nhiều sóng gió, vì Kennedy là một người đàn ông đào hoa lại có vấn đề về sức khỏe, nhưng rõ ràng Jacqueline tỏ ra không quan tâm đến các quan hệ tình cảm của chồng.

Jacqueline có mối quan hệ tốt với gia đình chồng trong đó có bố chồng Joseph P. Kennedy. Ông cụ nhận ra tiềm năng thu hút công chúng nơi người con dâu. Bà cũng gần gũi với Robert, em trai của John. Dù vậy, bà tỏ ra không mặn mà gì với tính cách thích ganh đua, hay phô trương và đầy kiêu hãnh của các thành viên thuộc Gia tộc Kennedy. Jacqueline thuộc mẫu người kín đáo và trầm lặng.